红斑狼疮治疗在杭州实现全球重大突破 新靶点带来治疗希望

1月17日，浙江中医药大学基础医学院的浙江省中医免疫风湿病重点实验室传来新进展，温成平教授与章云副研究员率领的团队在一项国际顶尖学术期刊上发表了研究成果。该研究首次揭露了拟泛素化（neddylation）修饰在系统性红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus, SLE）发病机制中的关键作用，并为SLE治疗指明了新的潜在目标。系统性红斑狼疮是一种严重的难治性自身免疫疾病，中国患者数量居全球首位。近年来，包括知名影星在内的公众人物因红斑狼疮逝世，使得这一疾病受到广泛关注。SLE的特点是免疫系统失调，产生大量自身抗体和免疫复合物沉积，尽管现有治疗手段包括生物制剂和激素或免疫抑制剂的联合使用，但患者往往面临病情反复及副作用问题，因此，探索新的治疗靶点显得尤为重要。受古代医学典籍《素问·生气通天论》中“阴平阳秘”理念的启发，研究团队聚焦于阴阳失衡作为SLE免疫系统紊乱核心的理论，特别是双阴性T细胞（DNT细胞）在病人体内的积聚，这被认为是导致免疫系统异常激活的关键因素。通过实验，研究团队使用neddylation途径的特异性抑制剂MLN4924处理狼疮模型小鼠，有效降低了小鼠的死亡率并改善了症状，伴随DNT细胞数量减少。进一步研究揭示，T细胞中neddylation修饰的关键酶Ube2m的缺失，能显著缓解狼疮症状，促进DNT细胞凋亡，减少其体内累积。机制探索发现，neddylation的失活可增加促凋亡蛋白Bim的水平，从而促进DNT细胞凋亡。临床样本分析也支持上述发现，狼疮患者的DNT细胞比例上升，伴随Bim依赖的DNT细胞凋亡减少。而neddylation途径的抑制能增强这种凋亡过程，减少DNT细胞积累。这项研究不仅首次阐述了neddylation在SLE中的功能，还提出了一种通过调节neddylation来控制DNT细胞稳定状态以治疗SLE的新策略，为该疾病的治疗开辟了新路径。该研究获得多项国家自然科学基金的支持，浙江中医药大学作为主要贡献机构，温成平教授团队与来自不同机构的众多研究者共同参与了这项工作，展示了跨学科合作在推动医学研究前沿进展中的重要性。

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